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Texto original por Pam Belluck – The New York Times
Traduzido por Tathyane F. Gonçalves

Gene Fetal pode proteger o cérebro da demência

É um dos grandes mistérios científicos da doença de Alzheimer: Por que algumas pessoas cujos cérebros acumulam as placas e emaranhados tão fortemente associados com a doença de Alzheimer não desenvolvem a doença?

Agora, uma série de experimentos feitos por cientistas de Harvard sugere uma possível resposta, uma que poderia levar a novos tratamentos, se confirmado por outros estudos.

Os problemas de memória e pensamento da doença de Alzheimer e outras demências, podem estar relacionados a uma falha no sistema de resposta ao estresse do cérebro, a nova pesquisa sugere. Se este sistema está funcionando bem, ele pode proteger o cérebro de proteínas anormais de Alzheimer, se ele descarrilar, as principais áreas do cérebro começam a degenerar.

"Este é um estudo extremamente importante", disse Li-Huei Tsai, diretora do Instituto Picower para Aprendizado e Memória do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, em Cambridge, que não estava envolvido na pesquisa. "Este é o primeiro estudo que está realmente começando a fornecer um caminho plausível para explicar por que algumas pessoas são mais vulneráveis à doença de Alzheimer do que as outras pessoas."

A pesquisa, publicada na quarta-feira, da revista Nature, concentra-se em uma proteína que se pensava agir principalmente no cérebro de fetos em desenvolvimento. Os cientistas descobriram que a proteína também parece proteger os neurônios em pessoas idosas saudáveis relacionadas às tensões do envelhecimento. Mas em pessoas com doença de Alzheimer e outras formas de demência, a proteína, um regulador do gene que desliga determinados genes, é acentuadamente esgotado em regiões importantes do cérebro.

Especialistas dizem que, se outros cientistas podem replicar e expandir os resultados, o papel da proteína, REST, poderia estimular o desenvolvimento de novos medicamentos para a demência, que tem sido até agora praticamente impossível de tratar. Mas eles alertaram que muito mais precisa ser determinado, incluindo se REST é uma causa ou um efeito da deterioração do cérebro, e se ele é específico o suficiente para doenças neurológicas que podem levar a terapias eficazes.

"Você vai ver um monte de papéis agora seguirem esse assunto", disse Eric M. Reiman, diretor executivo do Instituto Banner de Alzheimer em Phoenix, que não esteve envolvido no estudo. "Embora seja uma descoberta preliminar, levanta uma avenida que não tinha sido considerada antes. E se isso proporciona uma alça sobre o que entender do envelhecimento cerebral normal vai ser ótimo também."

A proteína REST é conhecida principalmente por manter os neurônios fetais em um estado imaturo até que eles desenvolvam-se para desempenhar funções cerebrais, disse Bruce A. Yankner, professor de genética na Harvard Medical School, em Boston, e autor principal do estudo. No momento em que os bebês nascem, REST torna-se inativo, disse ele, exceto em algumas áreas fora do cérebro, como o cólon, onde parece suprimir o câncer.

Ao investigar como os diferentes genes no cérebro mudam com o envelhecimento, a equipe do Dr. Yankner ficou surpresa ao descobrir que a REST era o gene regulador mais ativo nos cérebros mais velhos.

"Por que um gene fetal estar surgindo em um cérebro em envelhecimento?", ele perguntou, percebendo que no envelhecimento, assim como no nascimento, o cérebro encontra grande stress, ameaçando os neurônios que não podem se regenerar se prejudicados.

Sua equipe descobriu que o REST desliga os genes que promovem a morte celular, protegendo os neurônios de processos de envelhecimento normais, como diminuição de energia, inflamação e estresse oxidativo.

Analisando o cérebro dos bancos cerebrais e estudos de demência, eles descobriram que os cérebros de jovens adultos, idades de 20 a 35, contém um pouco de REST, enquanto adultos saudáveis, com idades entre 73 e 106 tem um monte. Níveis de REST aumentaram conforme as pessoas ficaram mais velhas, desde que eles não desenvolvessem demência, sugerindo que REST está relacionada à longevidade.

Mas em pessoas com a doença de Alzheimer, demência cognitiva leve, demência frontotemporal e demência de Lewy, as áreas do cérebro afetadas por essas doenças continha muito menos REST do que cérebros saudáveis, isso era verdade apenas em pessoas que realmente tinham problemas de memória e pensamento. As pessoas que permaneceram cognitivamente saudáveis, mas cujos cérebros tinham o mesmo acúmulo de placas e emaranhados que as pessoas com a doença de Alzheimer, têm três vezes mais REST do que os que sofrem de demência.

Níveis de REST declinaram conforme os sintomas pioraram, então as pessoas com demência cognitiva leve tiveram mais REST do que os pacientes com Alzheimer. E somente regiões chave do cérebro foram afetadas. Na doença de Alzheimer, REST abruptamente diminuída no córtex pré-frontal e hipocampo, áreas críticas para a aprendizagem, memória e planejamento. Outras áreas mostraram que REST não desapareceu.

Ainda não é possível analisar os níveis de REST no cérebro de pessoas vivas, e vários especialistas em Alzheimer dizem que esse fato limita o que a nova pesquisa pode revelar.

Para investigar mais, a equipe realizou o que tanto o Dr. Tsai e Dr. Reiman chamaram de "tour de force" da pesquisa, examinando REST em ratos, lombrigas e células em laboratório.

"Nós queríamos ter certeza de que a história estava certa", disse Dr. Yankner. "Foi difícil de acreditar no início, para ser honesto com você." Especialmente convincente foi que os ratos geneticamente modificados para carência da REST perderam neurônios à medida que eles envelheceram em áreas cerebrais atingidas pelo Alzheimer

Dr. Yankner disse que a REST parece trabalhar viajando para o núcleo de um neurônio quando o cérebro está estressado. Na demência, embora, REST de alguma forma é desviada, viajando com proteínas relacionadas com a demência para outra localização celular onde é eventualmente destruída.

Especialistas dizem que a pesquisa, embora intrigante, deixou muitas perguntas sem resposta. Bradley Wise da divisão de neurociência do National Institute on Aging nos Estados Unidos, que ajudou a financiar os estudos, disse que o papel da REST precisava de mais esclarecimentos. "Eu não acho que você pode realmente dizer se isso é uma causa de Alzheimer ou uma conseqüência de Alzheimer", no entanto, disse ele.

Samuel Gandy, um pesquisador do Alzheimer no Mount Sinai Medical Center, imaginou se REST apareceu apenas em doenças neurológicas ou também em outras doenças, algo que poderia tornar difícil de usar o REST para desenvolver tratamentos específicos ou testes de diagnóstico para demência.

"A minha ambivalência é, este é realmente um caminho que avança nossa compreensão da doença ou isto apenas nos diz que isto é ainda mais complicado do que pensamos?" disse ele.

A equipe do Dr. Yankner está procurando pela REST em outras doenças neurológicas, como Parkinson. Ele também tem idéias acerca de um tratamento em potencial, o lítio, que ele disse parecer estimular a função da REST, e é considerado relativamente seguro.

Mas outros especialistas disseram que era muito cedo. "Eu hesitaria em começar correndo o tratamento de lítio", a não ser que estudos rigorosos mostrasse que ele poderia prevenir demência, disse John Morris, um pesquisador de Alzheimer da Universidade de Washington em Saint Louis.

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